Voisiko PREP-estäjä pysäyttää muistisairauden?
- 29.06.2023 at 09:43
Itä-Suomen ja Helsingin yliopistojen tutkimuksessa kehitetään uudenlaisia lääkkeitä hermorappeumasairauksien, kuten Parkinsonin ja Alzheimerin taudin hoitoon.
Aivojen rappeumasairauksissa keskushermostoon syntyy haitallisia proteiinikertymiä, joiden uskotaan olevan yksi tärkeimmistä tekijöistä hermosolukuoleman taustalla. Itä-Suomen ja Helsingin yliopistojen tutkimus osoittaa, että näiden proteiinien kertymistä voidaan vähentää yhdisteillä, jotka estävät aivojen PREP-entsyymin toimintaa.
Kun PREP-estäjää annettiin Parkinsonin tautia mallintaville hiirille, haitallisen alfasynukleiini-proteiinin kertyminen hermosoluihin väheni ja syntyneet liikehäiriöt paranivat.
Tuoreessa tutkimuksessa PREP-estäjä puolestaan vähensi Tau-proteiinin kasautumista hermosoluihin otsolohkodementiaa mallintavilla hiirillä. Nämä hiiret pärjäsivät myös muistitesteissä paremmin.
– Tulokset olivat yllättävänkin hyviä. Aloitimme hoidon vasta, kun hiirillä oli jo mitattavia muistiongelmia etenkin uuden oppimisessa. Kuukauden hoidolla tulokset paranivat terveiden hiirten tasolle, kertoo tutkimuksen johtaja, farmakologian ja lääkekehityksen professori Timo Myöhänen Itä-Suomen yliopistosta.
Tau-proteiinin haitallista kertymistä esiintyy paitsi otsolohkodementiassa, myös Alzheimerin taudissa. Myöhäsen mukaan onkin mahdollista, että PREP-estäjä voisi vähintään hidastaa muistisairauksien etenemistä myös ihmisillä.
Yhdisteitä tutkittiin jo 1980-luvulla
Ajatus PREP-estäjien käytöstä muistilääkkeenä ei ole uusi. Yhdisteitä alettiin tutkia jo 1980-luvulla, kun huomattiin, että PREP-entsyymin aktiivisuus on noussut Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla.
– Ajatuksena oli, että PREP pilkkoisi hermosolujen signaalinvälitysaineita, joiden määrä vähenee Alzheimerin taudissa. Jatkotutkimuksissa tätä ei kuitenkaan pystytty osoittamaan, Myöhänen kertoo.
Ranskalainen lääkeyritys vei PREP-estäjän kliinisiin kokeisiin saakka, mutta tutkimukseen valittiin terveitä iäkkäitä koehenkilöitä. PREP-estäjän ei osoitettu parantavan heidän muistiaan, ja lääketeollisuuden kiinnostus asiaan hiipui.
Myöhäsen mukaan alkuperäinen ajatus PREP-estäjien vaikutustavasta oli todennäköisesti väärä. Hänen tutkimusryhmänsä on osoittanut, että PREP-entsyymi kiihdyttää sen sijaan haitallisten proteiinien kasautumista aivoihin, mitä voidaan ehkäistä PREP-estäjillä.
Toinen havainto on, että PREP-estäjät lisäävät solun ”kierrätyskeskuksen” eli autofagian toimintaa. Tämä pilkkoo jo syntyneitä proteiinikertymiä.
Pitkä matka lääkkeeksi
Vaikka hiiritutkimusten tulokset ovat lupaavia, PREP-estäjillä on vielä pitkä matka hermorappeumasairauksien lääkkeiksi.
– Jos kaikki menee todella hyvin, lupaa ihmistutkimuksiin voidaan hakea ehkä 2¬–3 vuoden kuluttua. Tämä vaatisi kuitenkin rahoittajan tai yhteistyökumppanin lääkekehityksen puolelta. Akateeminen rahoitus ei jatkotutkimuksiin enää riitä.
Myöhäsen ja dosentti Erik Wallénin tutkimusryhmä on hakenut patenttia kehittämilleen uusille yhdisteille, jotka ovat hiiritutkimuksissa osoittautuneet vielä tehokkaammiksi kuin perinteiset PREP-estäjät. Tuloksia uusista yhdisteistä on tarkoitus julkaista tämän vuoden aikana.
Myöhänen uskoo, että yhdisteiden patentointi lisää lääkeyritysten kiinnostusta asiaan.
– Näille lääkkeille olisi iso tarve, mutta lääkeyhtiöt ovat ymmärrettävästi aika varovaisia. Hermorappeumasairauksien lääkekehityksessä ilon aiheet ovat olleet aika vähissä viime vuosikymmeninä, hän pohtii.
Uusia biologisia Alzheimer-lääkkeitä
Kaksi uutta, biologista Alzheimer-lääkettä sai vastikään myyntiluvan Yhdysvalloissa, mutta niiden vaatimaton teho ja vakavat haittavaikutukset ovat olleet monelle pettymys. Lisäksi lääkkeiden korkea hinta estää niiden laajempaa käyttöä.
PREP-estäjät ovat pienimolekyylisiä yhdisteitä, eli perinteisiä suun kautta otettavia lääkkeitä. Sen vuoksi ne olisivat todennäköisesti edullisempia kuin biologiset Alzheimer-lääkkeet. Tähän saakka tehdyissä tutkimuksissa ei ole tullut esiin myöskään hälyttäviä turvallisuushuolia.
– Mielestäni PREP-estäjät ansaitsevat sen, että kliinisissä tutkimuksissa testataan, onko niistä mihinkään. Sen jälkeen voidaan vasta sanoa, oliko tämä tosi hyvä juttu vai taas vain yksi hiirityö, Myöhänen kiteyttää.
Science Translational Medicine 2023; 15: eabq2915
J Neurosci 2016; 36(49): 12485-12497